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莫西沙星是某跨國(guó)公司在華四大主導(dǎo)(暢銷)產(chǎn)品之一，在其他幾大產(chǎn)品均有仿制藥的情況下，莫西沙星依然獨(dú)占鰲頭，很大程度上是由于其成功地設(shè)置了一個(gè)“原研陷阱”。如何能做到這一點(diǎn)？在此首先需要梳理莫西沙星原料及其制劑莫西沙星氯化鈉注射液和莫西沙星片專利申請(qǐng)狀況授權(quán)、仿制藥申請(qǐng)注冊(cè)的過程。

1.專利申請(qǐng)：1992年，該公司在全球申請(qǐng)了莫西沙星化合物專利，隨后，莫西沙星氯化鈉注射液、莫西沙星片相繼在德國(guó)、美國(guó)和中國(guó)上市。如果依照其化合物專利到期時(shí)間，2012年仿制藥就可以上市，但慣例是，化合物專利持有者除了化合物專利外，還會(huì)申請(qǐng)包圍專利對(duì)其進(jìn)行全方位保護(hù)。1995年，該公司申請(qǐng)了莫西沙星的一水化合物晶型專利；1998年申請(qǐng)了片劑配方專利；1999年，對(duì)其主要制劑莫西沙星氯化鈉注射液申請(qǐng)了專利。以上專利均在華獲得了授權(quán)。需要指出的是，歐、美、日等其他國(guó)家和地區(qū)沒有授權(quán)莫西沙星氯化鈉注射液專利。

2.國(guó)內(nèi)企業(yè)仿制藥申請(qǐng)：由于在中國(guó)申請(qǐng)了專利，為仿制莫西沙星氯化鈉注射液設(shè)置了專利屏障，為避開莫西沙星氯化鈉(500ml，0.4g)的專利，2009年起，國(guó)內(nèi)十多家企業(yè)陸續(xù)申請(qǐng)注冊(cè)莫西沙星葡萄糖注射液，十幾家企業(yè)申請(qǐng)注冊(cè)莫西沙星注射液(20ml)，數(shù)十家企業(yè)申請(qǐng)了片劑。隨后從2012年起，浙江新昌、北大醫(yī)藥、浙江莎普愛思、江蘇恒瑞等多家企業(yè)申請(qǐng)仿制莫西沙星氯化鈉注射液。

因原研公司在專利中提到了加入葡萄糖會(huì)導(dǎo)致微粒增加，因此，藥品審評(píng)中心對(duì)莫西沙星葡萄糖注射液是否確定增加微粒存疑。2015年，部分退回了莫西沙星葡萄糖注射液的注冊(cè)申請(qǐng)，然而一些廠家反映，其實(shí)莫西沙星葡萄糖注射液是穩(wěn)定的，能夠達(dá)到和莫西沙星氯化鈉注射液一樣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2013年，兩家改劑型和容量的莫西沙星注射液(20ml)被批準(zhǔn)上市，但由于使用時(shí)還要轉(zhuǎn)移加入到氯化鈉注射中，使用不便，劑型不盡合理，因此未對(duì)原研企業(yè)的莫西沙星氯化鈉注射液產(chǎn)生全面沖擊。正在生產(chǎn)審評(píng)中的莫西沙星片劑，則在2015年的臨床核查中于當(dāng)年12月31日-2016年1月20日期間撤回注冊(cè)申請(qǐng)。而所有莫西沙星氯化鈉注射液，都在藥審中心等待審評(píng)。2013年，相關(guān)部門曾內(nèi)部發(fā)文，參與原研企業(yè)莫西沙星氯化鈉注射液專利訴訟挑戰(zhàn)成功的企業(yè)可獲得優(yōu)先審評(píng)，但后來沒有執(zhí)行。綜上，截至去年12月31日，除改劑型和容量的莫西沙星注射液(20ml)外，國(guó)內(nèi)沒有莫西沙星制劑仿制藥上市。

3.莫西沙星氯化鈉專利之爭(zhēng)：原研企業(yè)的莫西沙星氯化鈉注射液專利要求對(duì)其含氯化鈉的注射液的一系列權(quán)利進(jìn)行保護(hù)。2012年初，北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)有限公司對(duì)該公司的莫西沙星氯化鈉注射液專利挑戰(zhàn)；2012年底，復(fù)審委進(jìn)行了口審，口審時(shí)，原研企業(yè)自認(rèn)其權(quán)利要求不能得到保護(hù)，主動(dòng)修改和放棄了專利的部分權(quán)利要求，但在2013年1月，復(fù)審委仍裁定其專利全部無效。隨后該公司提出上訴，2014年5月，北京市一中院宣告該公司專利無效，后該公司又上訴至北京市高院，2015年初，北京市高院維持一審判決宣告其專利全部無效。

分析該專利發(fā)明點(diǎn)，通俗地講，據(jù)稱一是發(fā)現(xiàn)如果等滲調(diào)節(jié)使用葡萄糖后因葡萄糖含有鐵，會(huì)產(chǎn)生較多的微粒，而使用氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑后，不會(huì)產(chǎn)生額外的微粒。二是先加莫西沙星后加氯化鈉，可能溶解得快一些，但上述說法是站不住腳的。專利復(fù)審委和法院均判定該專利沒有新穎性和創(chuàng)造性，同時(shí)，有資深技術(shù)和專利人士披露，莫西沙星氯化鈉注射液的制備是普通工藝，且在專利申請(qǐng)前已披露過，這樣一來，是不可能取得專利的，所以，該公司虛構(gòu)了遇到的技術(shù)難題，然后根據(jù)其虛構(gòu)的技術(shù)難題稱找到解決辦法取得了專利。而專利審查人員不會(huì)重復(fù)其實(shí)驗(yàn)，也難以辨別其提供的資料是否屬實(shí)，導(dǎo)致虛假的專利被授權(quán)。

4.“原研陷阱”影響幾何：按照專利法，宣告無效的專利視為自始就無效，然而該專利還是成功地阻擋了國(guó)內(nèi)企業(yè)的仿制。不僅在莫西沙星專利存續(xù)期內(nèi)阻止了國(guó)內(nèi)對(duì)莫西沙星氯化鈉注射液的仿制，而且專利中虛構(gòu)的葡萄糖加入莫西沙星導(dǎo)致微粒增加的事實(shí)誤導(dǎo)了藥審部門，導(dǎo)致莫西沙星葡萄糖注射液的部分退審。盡管從申請(qǐng)到現(xiàn)在已有6年，但還沒有一個(gè)莫西沙星葡萄糖注射液被批準(zhǔn)。

5.國(guó)外仿制藥注冊(cè)情況：2013年，費(fèi)森尤斯卡比、山德士、梯瓦、印度魯賓、華生、阿特維斯、愛爾康等多家公司在美歐上市了莫西沙星氯化鈉注射液、滴眼劑和片劑的仿制藥。

從上述的專利和藥品注冊(cè)過程可以看出，這是一個(gè)將專利懸崖變成了“原研陷阱”的案例。一方面，原研企業(yè)申請(qǐng)了一系列專利，利用在先的授權(quán)專利，從程序上拖延了仿制注冊(cè)的時(shí)間;另一方面，虛構(gòu)的技術(shù)問題干擾和誤導(dǎo)了藥審人員，阻礙莫西沙星氯化鈉注射液改為莫西沙星葡萄糖注射液。

數(shù)據(jù)顯示，莫西沙星在中國(guó)一年的銷售約為20億元，仿制藥上市后，一年有望節(jié)約患者藥品費(fèi)用10億元左右。那么，國(guó)內(nèi)的技術(shù)和質(zhì)量控制水平能否達(dá)到原研企業(yè)的水準(zhǔn)呢？現(xiàn)實(shí)情況是，國(guó)內(nèi)的莫西沙星原料已經(jīng)批準(zhǔn)，能達(dá)到原研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這樣的化學(xué)原料制造對(duì)中國(guó)來說已毫無難點(diǎn)，國(guó)內(nèi)已有廠家出口原料到國(guó)外。此外，莫西沙星氯化鈉注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)檢定四個(gè)，每個(gè)不超過千分之一，各雜質(zhì)之和不超過千分之二，這是一個(gè)雜質(zhì)控制水平不低的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)時(shí)能夠且必須達(dá)到該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也就是說能與原研一致；還有數(shù)家企業(yè)已拿到莫西沙星片劑的BE(生物等效)批件，但目前情況下，要找到合適的進(jìn)行BE試驗(yàn)的承接機(jī)構(gòu)還需要費(fèi)些周折。

接下來，問題又來了，面對(duì)有望每年節(jié)約數(shù)億元藥品費(fèi)用的產(chǎn)品，達(dá)到質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)要求是必須的，而對(duì)于能夠達(dá)到一致性的藥品，有關(guān)部門會(huì)否給出一致性評(píng)價(jià)證明；招標(biāo)中，是否能認(rèn)定莫西沙星氯化鈉注射液和原研一致并認(rèn)可相當(dāng)?shù)膬r(jià)格，這些都還要打個(gè)問號(hào)。

《藥品注冊(cè)管理辦法》尚在進(jìn)一步修訂中，披露的基本思路是仿制藥要與原研完全一致，未來藥品注冊(cè)中的一致性要求到底要求怎樣的一致？《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(征求意見稿)》已于去年底結(jié)束征求意見，對(duì)于正式文件的出臺(tái)，業(yè)內(nèi)也翹首以盼。但無論如何，各原研藥企都有政策研究部門，特別是跨國(guó)知名藥企，在藥品研發(fā)階段就會(huì)研究各國(guó)藥品注冊(cè)政策并出臺(tái)一系列的策略捍衛(wèi)原研藥地位。莫西沙星僅是眾多商戰(zhàn)案例中的一個(gè)，專利、劑型、工藝、藥品的晶型、輔料、酸根、有關(guān)物質(zhì)等，均是其可能設(shè)定“陷阱”的途徑。建議今后出臺(tái)仿制藥注冊(cè)等相關(guān)政策時(shí)，將原研藥防范不正當(dāng)商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的因素考慮在內(nèi)，避免本土相關(guān)仿制藥企卷入“原研陷阱”。

莫西商戰(zhàn)案例，為專利審批部門、藥品監(jiān)管部門、新藥審評(píng)審批部門制定什么樣的注冊(cè)政策以鼓勵(lì)和支持本土仿制藥發(fā)展，并有效減少醫(yī)保費(fèi)用支出提供了一個(gè)現(xiàn)實(shí)的教材。